Immuunijärjestelmän soluista ihon ja limakalvon Langerhansin solut kohtaavat HPV:n ensimmäisenä. Nämä veren valkosoluja muistuttavat solut muokkaavat ja esittelevät muokkaamiaan viruksen osia T-soluille, jotka vahvistavat B-solujen käynnistämää vasta-ainetuotantoa.
Korkean riskin HPV-tyyppien aiheuttamille infektioille on tyypillistä, että Langerhansin solut vähenevät infektiopaikalta. Tämän ilmiön mekanismeja ei tunneta, mutta se saattaa johtaa infektion pitkittymiseen.
HPV-infektiosta seuraa, että elimistön B-solut alkavat tuottaa vasta-aineita, jotka ovat todettavissa 4-8 viikkoa tartunnasta. Infektioiden pinnallisuuden vuoksi vasta-aineita ei kehity kuin 50-65%:lle infektion saaneista.
HPV:n L1-proteiinia vastaan suuntautuvat vasta-aineet voivat viruksen pintaan kiinnittyessään estää sen pääsyn soluihin eli neutraloida sen. Luonnollisen infektion jälkeen HPV vasta-aineet säilyvät ainakin 5-10 vuotta. Ne eivät kuitenkaan paranna jo saatua tartuntaa.
Soluvälitteisestä immuniteetista vastaavat T-solut tunnistavat HPV:n varhaisia valkuaisaineita ja tuhoavat infektoituneen solun vaiheessa, jossa uusia viruksia ei vielä ole ehtinyt kehittyä. Soluvälitteisen vasteen merkityksestä HPV-infektion paranemisessa kertoo pitkittyneiden HPV infektioiden ja HPV-positiivisten syöpien esiintyminen elinsiirtopotilailla ja HIV-positiivisilla henkilöillä. Ilman soluvälitteistä immuunivastetta HPV-infektio ei parane.